ASUS PRIME B650-PLUS підтримує встановлення процесорів із роз'ємом Socket AM5 і заснована на чіпсеті AMD B650. Плата виконана у форм-факторі ATX з розмірами 305x244 мм. Конструкція містить радіатори на чіпсеті та зоні VRM. Встановити можна до 128 ГБ оперативної пам'яті DDR5 із частотою 6400+ МГц через чотири DIMM-слоти. Для встановлення графічних карт та інших пристроїв передбачено два роз'єми PCI Express x16 (один працює в режимі x16, другий у режимі x4), а також два роз'єми PCI Express x1. Накопичувачі підключаються через два роз'єми M.2, один з яких підтримує інтерфейс PCI-E 5.0 x4, інший - PCI-E 4.0 x4, і чотири порти SATA Revision 3.0. На платі встановлено мережевий адаптер із пропускною спроможністю 2.5GbE, а аудіосистема заснована на кодеку Realtek із підтримкою 7.1-канального звуку. ASUS PRIME B650-PLUS пропонує широкий набір портів: один HDMI, один DisplayPort, один USB 3.2 Gen 2 Type-C, три USB 3.2 Gen 2 Type-A, два USB 3.2 Gen 1 Type-A, два USB 2.0 і внутрішні роз'єми на два USB 3.2 Gen 1 і два USB 2.0. Також є Su002FPDIF, аудіовиходи та COM-порт. Живлення здійснюється через 24-контактний роз'єм для материнської плати і 8-контактний для процесора. Підтримуються шість вентиляторів, є охолодження для M.2 накопичувачів і посилений слот PCI-E.